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邦耀生物成果榮登Nature,全新一代Quikin CAR-T取得重大突破

領跑全球 中國CAR-T成果首登Nature

上海2022年9月1日 /美通社/ -- 2022年9月1日,聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司(以下簡稱"邦耀生物")宣布,與華東師范大學、浙江大學醫學院附屬第一醫院合作的非病毒定點整合CAR-T技術(Quikin CART®研究成果于8月31日正式在國際頂級學術期刊Nature上發表。值得一提的是,這是國內首次發表于頂級期刊Nature的CAR-T研究成果。既代表邦耀生物在CAR-T領域取得了巨大的突破,也意味著邦耀生物已成功邁向基因和細胞治療的國際第一梯隊。

Nature發文
Nature發文

(鏈接: https://www.nature.com/articles/s41586-022-05140-y)

Quikin CART®是邦耀生物搭建的具有自主知識產權的非病毒定點整合CAR-T平臺,可在不使用病毒載體的情況下,通過一步制備獲得基因組定點整合的CAR-T細胞產品,具有成本低、制備時間短、工藝簡單、安全性和有效性高等優點。2020年5月,在浙江大學醫學院附屬第一醫院開展了全球首個"PD1敲除非病毒定點整合CD19-CART細胞治療復發難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗"中,該產品體現出了出色的臨床安全性和有效性,首例接受治療的患者至今已疾病完全緩解(CR)超過2年。

Quikin CART®全新升級,更加快速高效

傳統CAR-T產品的制備主要通過病毒載體來實現,這會帶來如下幾個問題:

一、由于病毒采用隨機插入的方式將CAR序列整合到細胞基因組中,可能會改變正常基因的表達,因此存在潛在的致瘤風險,并且通過這種方式制備獲得的CAR-T產品均一性很低; 二、從生產工藝來看,傳統CAR-T產品的制備時間都比較長,目前上市的幾款CAR-T產品制備時間約為15-28天,這極大增加了患者等待用藥的時間,也意味著這樣的CAR-T產品無法用于腫瘤進展非常快的患者; 三、極大增加了生產成本,從目前在美國上市的幾款CAR-T產品來看,均定價在37.3-47.5萬美元之間,折合人民幣為256.2-326.3萬元。2021年在中國批準的首款CAR-T產品亦是120萬元人民幣的天價,創造了國產藥的定價紀錄。這樣的高價是很多家庭都無力承擔的。

相較而言,Quikin CART®可以有效解決使用病毒載體帶來的幾大難題,展現出了巨大的優勢。定點整合可以讓每個CAR序列都精確地插入到基因組的特定位點,能避免隨機插入導致的致瘤風險,最大程度保證了CAR-T產品的安全性和有效性。只需一步制備,即可同時實現CAR的持續性表達和T細胞內源基因的調控,大大縮短了整個CAR-T產品的制備時間,得以讓更多患者受益。另外,使用非病毒生產工藝還可以極大減少因使用病毒載體帶來的高昂成本。

打破復發難治枷鎖,為更多患者點燃希望

非霍奇金淋巴瘤是一種原發于淋巴組織的血液系統惡性腫瘤,占所有淋巴瘤80%-90%,雖然患者在初次治療后疾病得到緩解,但之后往往出現復發。盡管已有CAR-T產品獲批用于復發難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療,可是總體療效依然有限。PD-L1/PD1信號通路是抑制T細胞功能的重要免疫檢查點,有不少研究報道了PD1敲除可有效增強CAR-T細胞的功能。

因此,邦耀生物利用Quikin CART®平臺開發了靶向CD19非病毒PD1定點整合CAR-T產品(BRL-201)。在臨床前研究中,相比于慢病毒感染和結合基因編輯技術敲除PD1的CAR-T細胞,BRL-201無論在PD-L1高表達還是低表達的腫瘤細胞中,都顯現出更強、更持久的殺傷效果,小鼠生存率得到顯著提高。機制研究表明,Quikin CART®技術本身能顯著提高記憶性T細胞的比例,且PD1表達下調可以有效增強T細胞的抗腫瘤免疫功能。在開展的BRL-201治療復發難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗中,8例患者接受治療后,未觀察到CAR-T相關的神經毒性和2級以上細胞因子風暴,證明了BRL-201具有出色的臨床安全性。根據檢測結果顯示,CAR-T細胞回輸后能在患者體內快速擴增并持續較長時間,接受治療后87.5%的患者獲得了完全緩解(CR)的效果,所有患者均對治療響應,客觀緩解率(ORR)為100%。迄今,接受該CAR-T療法的患者無癌生存期最長已超過2年,目前仍處于疾病完全緩解的狀態。值得一提的是,無論是針對PD-L1高表達腫瘤患者的治療,還是在CAR-T細胞回輸劑量和陽性率較低的條件下,BRL-201均顯示出了良好的療效,證明了其具有強大的腫瘤殺傷能力。

BRL-201在臨床上體現了出色的安全性和有效性
BRL-201在臨床上體現了出色的安全性和有效性

值得一提的是,該成果也獲得了加利福尼亞大學Justin Eyquem教授和Nature資深編輯Victoria Aranda的高度評價:"全面系統的臨床前研究,成功開發了非病毒定點整合CAR-T療法,并報道了首個PD1下調定點整合型CAR-T細胞的臨床試驗結果。研究人員在臨床治療中觀察到了高比例的腫瘤完全緩解率,且未發現嚴重的毒副作用,這一令人鼓舞的結果顯示出這種CAR-T療法具有出色的臨床安全性和有效性。研究人員同時也證明了非病毒定點整合T細胞治療在臨床應用的可行性。這一技術創新為未來更多基因靶向修飾CAR-T療法的發展奠定了堅實的基礎,對領域發展具有重要的推動作用。"

針對此次合作,該項臨床研究的主要研究者(PI)浙江大學醫學院附屬第一醫院黃河院長說: "邦耀生物的非病毒定點整合CAR-T產品在臨床治療上體現了出色的安全性和有效性,給淋巴瘤患者帶來了生的希望,我們醫療組看到患者都能康復回家,也非常開心。除了首例癌癥患者已超過2年無癌生存,還有二十多位患者參與到這個項目中來,接受了CAR-T細胞治療后都取得了不錯的療效。目前,邦耀生物的CAR-T細胞療法對特定的淋巴瘤非常有效,期待今后邦耀生物能針對更多的適應癥,研發出更多更好的產品來造福更多的腫瘤患者。"

邦耀生物創始人、董事長劉明耀教授也表示,"2年過去了,患者體內沒有癌細胞,并且CAR-T細胞仍然在巡邏和監測淋巴瘤,給患者帶來了持久的收益。這些持久的結果是一項里程碑式的科學成就。雖然治療復發難治性淋巴瘤的CAR-T產品已經上市,但CAR-T療法還有待更大的突破。Quikin CART®技術在不使用病毒的情況下,一步實現CAR元件在基因組的定點整合和T細胞內源基因的調控干預,極大降低了CAR-T細胞的生產成本,縮短了CAR-T細胞的制備時間,讓CAR-T細胞更安全,更強大有效,得以讓更多患者受益。未來,邦耀生物將始終‘以患者為中心',積極推動CGT行業發展,為更多遺傳疾病與腫瘤疾病患者帶來福音。"

邦耀生物CAR-T技術創新多元,未來可期

對于中國市場來說,細胞治療從技術創新到產業化、商業化的道路探索才剛剛開始,所以在看到未來發展前景的同時,也需要認識到當前CAR-T細胞治療存在的一些困境和挑戰去做前瞻性的技術布局。

Quikin CART®技術發明人,該論文第一作者、共同通訊作者,邦耀生物研發副總裁、華東師范大學生命科學學院副研究員張楫欽博士說:"近年來,CRISPR/Cas9基因編輯技術的不斷成熟和發展讓我們萌生了將其應用于CAR-T治療的想法。通過對現有CAR-T技術的深入剖析以及對目前CAR-T治療領域存在問題的系統梳理,我們意識到利用基因編輯技術來制備非病毒定點整合CAR-T細胞是一個具有巨大潛力的發展方向。我們通過大量的方法摸索和條件優化,建立了成熟的Quikin CART®技術平臺。Quikin CART®技術可以在不使用病毒載體的情況下,通過一步制備同時實現CAR穩定表達和內源基因調控,能使CAR-T細胞的改造更加精準化,也因此具備了現有其他CAR-T技術所沒有的諸多優點。我們有望利用這一全新一代的CAR-T技術,開發出更多成功有效的CAR-T產品,來造福更多的患者。同時,隨著近年來基因編輯等新興生物技術的發展,相信今后會有更多先進、強大的技術平臺被陸續開發出來,我們在技術迭代上也會努力做出更多突破性的工作,以期為疾病的臨床治療帶來更多的希望。"

目前,邦耀生物針對CAR-T療法的技術瓶頸,除了"非病毒定點整合CAR-T平臺(Quikin CART®)"外,還打造了"通用型細胞平臺(TyUCell®)""增強型T細胞平臺(HyperTCell®)"等技術平臺。其中,TyUCell®主要是利用基因編輯技術改造異體免疫細胞以消除免疫排斥,在保障細胞產品安全性和有效性的基礎上,實現了免疫細胞治療產品的通用化;而HyperTCell®平臺主要通過T細胞的基因改造來攻克實體瘤治療的世界難題。

邦耀生物作為一家聚焦于基因治療和細胞治療藥物研發和轉化的企業,一直在堅持技術創新,不僅不斷在克服行業壁壘進行多管線戰略布局,同時致力于開發國際領先的基因編輯工具,獲得具有自主知識產權的核心技術。目前研究成果已在國際著名學術期刊Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、Cell Research 等發表多篇學術論文,同時邦耀生物已申請并獲得多項發明專利,且進行了全球化布局。未來旨在力求解決基因和細胞治療中遇到的核心問題和卡脖子的技術難題,從而為更多遺傳疾病與腫瘤疾病患者帶來福音,造福人類

消息來源:上海邦耀生物科技有限公司
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