上海2022年1月25日 /美通社/ -- 北京時(shí)間1月25日，由河南省腫瘤醫(yī)院閆敏教授牽頭的吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的研究成果正式全文在線發(fā)表于國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀.腫瘤》（《Lancet Oncology》，影響因子41.32）。該研究結(jié)果顯示吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱耐受性良好，對(duì)顱內(nèi)、外病灶均能有效抑制，尤其是既往未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者獲益明顯^[1]。

本研究是首個(gè)在全部入組人群均為HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中報(bào)道吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱療效和安全性的前瞻性研究，也是首個(gè)在中國患者中根據(jù)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移既往局部治療情況，劃分為兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列進(jìn)行分析和比較的前瞻性臨床研究，為臨床上乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療和個(gè)體化決策帶來新的啟示。

在曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療的時(shí)代，仍有大約30%-50%的人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移^[2-5]，導(dǎo)致預(yù)后不佳。目前腦轉(zhuǎn)移的治療以局部治療手段為主，包括手術(shù)切除、立體定向放療和全腦放療。然而，局部治療后6-12月內(nèi)復(fù)發(fā)率仍然較高，且會(huì)帶來認(rèn)知功能下降等不良反應(yīng)^[6]，給臨床治療帶來巨大挑戰(zhàn)。

PERMEATE研究是一項(xiàng)在全國8家中心開展的多中心、單臂、雙隊(duì)列、Ⅱ期臨床研究，旨在研究吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的有效性及安全性。PERMEATE研究主要研究者閆敏教授表示：“我國乳腺癌治療必須依照本國人群疾病發(fā)展特征和臨床診療現(xiàn)狀才能指導(dǎo)臨床實(shí)踐。這也是發(fā)起我國自主研發(fā)創(chuàng)新藥吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移II期臨床研究的最重要的意義所在。研究結(jié)果提示，對(duì)于HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案對(duì)顱內(nèi)和顱外病灶均能有效控制，尤其是對(duì)于既往未接受顱腦局部放療的患者。吡咯替尼有望成為中國HER2陽性腦轉(zhuǎn)移人群的優(yōu)選治療方案，同時(shí)有望為需要推遲局部治療的患者提供了系統(tǒng)治療的選擇。”

PERMEATA研究于2019年1月開始，共入組78例有顱內(nèi)可測(cè)量病灶的HER2陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，其中69例既往接收過曲妥珠單抗的治療。根據(jù)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶既往局部治療情況，分為——隊(duì)列A：未經(jīng)局部放療的腦轉(zhuǎn)移患者（N=59）；隊(duì)列B：局部放療后再次進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移患者（N=19）。均接受吡咯替尼（400 mg，qd，po）聯(lián)合卡培他濱（1000mg/m2, bid，po，d1-14，q3w）治療。主要研究終點(diǎn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶客觀緩解率（CNS ORR）。結(jié)果顯示隊(duì)列A的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶客觀緩解率（CNS ORR）高達(dá)74.6%（95%CI：61.6~85.0），其中有7例（11.9%）患者達(dá)到完全緩解（CR）。隊(duì)列B的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶客觀緩解率（CNS ORR）為42.1%（95%CI：20.3~66.5）。次要終點(diǎn)結(jié)果顯示，在31例同時(shí)伴有顱外可測(cè)量病灶的患者中，兩個(gè)隊(duì)列非中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶客觀緩解率（Non-CNS ORR）分別為70.4%和50%。中位隨訪15.7個(gè)月，隊(duì)列A和隊(duì)列B的中位無疾病進(jìn)展生存期（PFS）分別為11.3個(gè)月（95% CI：7.7~14.6）和5.6個(gè)月（95% CI：3.4~10.0）^[1]。安全性方面，腹瀉和手足綜合征是最常見的不良事件，總體可耐受和控制。

PERMEATA研究在2020年歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議和2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上獲得壁報(bào)展示，獲得國內(nèi)外專家的廣泛關(guān)注。如今，該臨床研究成果榮登國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀.腫瘤學(xué)》，展現(xiàn)了國際學(xué)界的肯定。

吡咯替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)且具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）/人表皮生長(zhǎng)因子受體4（HER4）酪氨酸激酶抑制劑，是中國首個(gè)原研EGFR/HER2/HER4靶向藥物。2018年，吡咯替尼憑借II期臨床研究數(shù)據(jù)獲國家藥監(jiān)局（NMPA）附條件批準(zhǔn)上市，是實(shí)體瘤領(lǐng)域中國首個(gè)憑借II期臨床研究獲附條件批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥。2019年，吡咯替尼被納入國家醫(yī)保，大大提升可及性和可負(fù)擔(dān)性。2020年，吡咯替尼憑借兩項(xiàng)重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）結(jié)果獲得國家藥監(jiān)局完全批準(zhǔn)上市。目前，吡咯替尼還在進(jìn)行涵蓋乳腺癌、肺癌、膽道癌等多個(gè)瘤種的多項(xiàng)臨床研究，持續(xù)探索不同疾病不同階段的治療方案，造福更多中國病患。

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00716-6/fulltext