上海2022年8月19日 /美通社/ -- 阿斯利康和第一三共的Enhertu（trastuzumab deruxtecan，簡稱T-DXd）已在美國獲批，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2低表達（免疫組化 [IHC] 1+或2+ /原位雜交 [ISH] 陰性）乳腺癌成人患者，患者在轉(zhuǎn)移性階段中接受過化療或者在完成輔助化療期間/六個月內(nèi)發(fā)生疾病復發(fā)。

T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款獨特設(shè)計靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）的批準是基于DESTINY-Breast04 III期試驗的結(jié)果。在該試驗中，與醫(yī)生選擇的化療相比，T-DXd將激素受體陽性（HR+）或激素受體陰性（HR-）的HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了50%（中位無進展生存期 [PFS] 9.9月對比5.1個月；風險比 [HR] 0.50；95% 置信區(qū)間 [CI] 0.40-0.63；p<0.0001）。接受T-DXd治療的患者的中位總生存期（OS）為 23.4個月，而化療組為16.8個月，T-DXd與化療相比將死亡風險降低了36%（HR 0.64; 95% CI 0.49-0.84; p=0.001）。

美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心腫瘤內(nèi)科醫(yī)師、本試驗的首席研究員Shanu Modi博士表示：“約一半的乳腺癌患者存在HER2低表達既往被歸類為HER2陰性，沒有對應(yīng)HER2靶向藥物的有效治療選擇。基于DESTINY-Breast04試驗的突破性結(jié)果，臨床醫(yī)生開始區(qū)分HER2表達水平，并重新定義轉(zhuǎn)移性乳腺癌的分類，以及可能有機會使用T-DXd的不同HER2低表達患者群體。”

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤事業(yè)部負責人Dave Fredrickson表示：“FDA迅速批準T-DXd治療HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌，突顯了盡快將這種變革型藥物惠及患者的緊迫性。通過現(xiàn)有HER2檢測方法確定的HER2低表達腫瘤患者現(xiàn)在將有機會根據(jù)其 HER2表達狀態(tài)接受治療。”

第一三共腫瘤業(yè)務(wù)全球負責人，總裁兼首席執(zhí)行官Ken Keller表示：“FDA的批準標志著乳腺癌治療的一個重要時刻，因為T-DXd是首個被批準用于治療HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的HER2靶向藥物。憑借在 DESTINY-Breast04 試驗中顯示的突破性生存獲益，這一里程碑證實了靶向HER2低水平表達在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的重要性，我們很高興現(xiàn)在讓T-DXd惠及更多患者。”

該批準是在T-DXd獲得美國優(yōu)先審查和突破性治療認定后，根據(jù)FDA的實時腫瘤學審查（RTOR）計劃授予的。繼T-DXd先前在美國被批準用于二線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌之后，此次獲批將使其能夠被廣泛用于HER2低表達的乳腺癌患者群體。

DESTINY-Breast04 III期試驗的數(shù)據(jù)在2022年美國臨床腫瘤學會年會全體大會上公布，并同時發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》上^[1]。

T-DXd的安全性與之前的臨床試驗一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。獨立裁決委員會確定間質(zhì)性肺病（ILD）或肺炎的發(fā)生率與T-DXd針對晚期HER2陽性乳腺癌試驗中觀察到的一致。總體上據(jù)獨立裁決委員會確定，12%的患者已確認與治療相關(guān)的ILD或肺炎。大多數(shù)ILD事件為1級或2級（10%），有5個3級（1.3%）和4級事件報告。有3例（0.8%）與ILD相關(guān)的死亡（5 級）。

2022年6月，根據(jù)DESTINY-Breast04數(shù)據(jù)^[2]，T-DXd被納入NCCN腫瘤臨床實用指南（NCCN Guidelines^®）作為 HER2 IHC 1+ 或 2+ 和 ISH- 腫瘤患者的1類首選方案，用于在轉(zhuǎn)移性階段接受過至少一種化療的患者，并且如果腫瘤是激素受體陽性（HR+），則需為內(nèi)分泌難治。

美國監(jiān)管機構(gòu)針對DESTINY-Breast04提交的報告在Orbis項目下進行了審查，該項目為參與的國際合作伙伴同時提交和審評腫瘤藥物提供了一個準則。作為Orbis項目的一部分，T-DXd也正在接受澳大利亞治療用品管理局、巴西衛(wèi)生管理局（ANVISA）、加拿大衛(wèi)生部和瑞士藥品監(jiān)督管理局的監(jiān)管審查。

基于DESTINY-Breast04結(jié)果，T-DXd注冊申請目前也在歐洲、日本和其他幾個國家進行審查中。

關(guān)于財務(wù)因素

此次T-DXd在美國獲批后，阿斯利康將向第一三共支付2億美元，作為HER2低表達乳腺癌化療后適應(yīng)癥的里程碑付款。該里程碑將作為阿斯利康于2019年向第一三共支付的預付款及后續(xù)資本化里程碑的補充資本化，并將通過損益表攤銷。

T-DXd在美國的銷售得到第一三共的認可。阿斯利康在公司財務(wù)報表中將其在美國T-DXd銷售中的毛利率份額報告為合作收入。

有關(guān)財務(wù)安排的更多詳情，請參閱2019年3月擬定的雙方合作協(xié)議。

關(guān)于乳腺癌和HER2表達

乳腺癌是最常見的癌癥，也是全球和美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一^[3,4]。2020年全球確診乳腺癌病例超過200萬，導致近68.5萬人死亡^[3]在美國，預計2022年將診斷出超過 290,000 例新病例，導致超過 43,000 人死亡^[5]。

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，在多種腫瘤表面表達，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌，是乳腺癌腫瘤中表達的眾多生物標志物之一^[6]。

HER2表達目前被定義為陽性或陰性，通過IHC測試癌細胞中HER2蛋白量，以及/或通過ISH測試計數(shù)癌細胞中HER2基因拷貝數(shù)來確定^[6,7]。HER2檢測提供了整個HER2表達的IHC和ISH評分，并常規(guī)用于判斷轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的適當治療方案。

HER2陽性癌癥定義為IHC 3+或IHC 2+/ISH+，HER2陰性癌癥目前定義為IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-2^[6]。然而，大約一半的乳腺癌是HER2低表達，其HER2檢測評分為IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH陰性^[8-10]。HR 陽性和 HR 陰性疾病中均有HER2低表達發(fā)生^[11]。

以前，HR陽性轉(zhuǎn)移性和HER2低表達乳腺癌患者在內(nèi)分泌（激素）治療進展后的有效治療選擇十分有限^[9,12] 。此外，HR陰性患者幾乎沒有靶向治療的選擇^[13]。如今隨著T-DXd的獲批，HER2低表達腫瘤患者也有機會接受HER2靶向治療。

關(guān)于DESTINY-Breast04?

DESTINY-Breast04 是一項全球性、隨機、開放標簽、注冊 III 期試驗，評估T-DXd（5.4 mg/kg）與醫(yī)生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇），對已接受過一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HR 陽性或HR 陰性HER2低表達乳腺癌患者的療效和安全性。患者按 2:1 隨機分配接受T-DXd或化療。

DESTINY-Breast04的主要終點是基于盲法獨立中央審查（BICR）的HR陽性患者的PFS。關(guān)鍵次要終點包括所有隨機患者（無論 HR 狀態(tài)如何）基于BICR的PFS、HR 陽性患者的OS和所有隨機患者（無論HR狀態(tài)）的OS。其他次要終點包括基于研究者評估的PFS、基于BICR和研究者評估的反應(yīng)持續(xù)時間和安全性。

DESTINY-Breast04在亞洲、歐洲和北美洲的多個中心招募了557名患者。該試驗的更多信息，請訪問 ClinicalTrials.gov。

關(guān)于T-DXd

T-DXd是一款靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學平臺中最先進的項目。T-DXd由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓撲異構(gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。

基于DESTINY-Breast03試驗的結(jié)果，T-DXd（5.4mg/kg）在30多個國家被批準用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者，這些患者接受過至少一種抗HER2治療方案，并且在新輔助或輔助療法期間以及之后六個月內(nèi)出現(xiàn)疾病的復發(fā)。

基于DESTINY-Breast01試驗的結(jié)果，T-DXd（5.4mg/kg）在多個國家被批準用于治療接受過兩種或兩種以上抗HER2治療方案后的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。

基于DESTINY-Breast04 試驗的結(jié)果，T-DXd（5.4mg/kg）在美國被批準用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達（IHC 1+ or IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，且患者在轉(zhuǎn)移性階段中接受過化療或者在完成輔助化療期間六個月內(nèi)發(fā)生疾病復發(fā)。

基于DESTINY-Gastric01試驗的結(jié)果，T-DXd（6.4mg/kg）在多個國家被批準用于治療接受過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進展的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

關(guān)于T-DXd 臨床研發(fā)計劃

評估T-DXd單藥在多種HER2靶向癌癥（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌）中的療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內(nèi)進行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。

基于DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04、DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02 和 DESTINY-Lung01試驗，T-DXd在乳腺癌、胃癌和非小細胞肺癌領(lǐng)域的申請目前正在其他幾個國家進行審查中。

關(guān)于與第一三共合作

2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨家代理權(quán)）共同開發(fā)和商業(yè)化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責T-DXd和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。

關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究

隨著對乳腺癌生物學的日益了解，阿斯利康開始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。

阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應(yīng)對乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。阿斯利康旨在通過基礎(chǔ)治療藥物氟維司群和戈舍瑞林、新一代口服SERD和潛在新藥AZD9833，持續(xù)改善HR陽性乳腺癌患者的結(jié)局。

PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的 HER2陰性早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進行了研究。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的效果，同時正尋求新的契機使這類患者在疾病更早期接受治療。

隨著T-DXd（靶向HER2 ADC）獲批用于經(jīng)治的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正攜手探索該藥用于治療更早線患者及用于新的乳腺癌亞型的可能性。

為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估免疫藥物度伐利尤單抗與奧拉帕利、T-DXd等與其他腫瘤藥物聯(lián)合用藥的效果，評估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯(lián)合用藥的潛在效果，同時與第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潛在效果。

關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領(lǐng)域的復雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

關(guān)于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。

References