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三生國健--明星靶點IL-4Rα:過敏性疾病關鍵角色

2023-02-01 22:23 5913

上海2023年2月1日 /美通社/ -- 近日,Nature Reviews Drug Discovery發布文章,預測了2023年全球暢銷藥Top10榜單,其中,IL-4R單抗被認為將首次躋身其中。作為可治療多種自身免疫疾病領域的靶點,針對IL-4R的研發熱度近年來不斷升溫,在賽諾菲之后,國內三生國健等研發的IL-4R單抗也展現出了出色的療效。

  • 靶點簡介

在過敏性疾病的發病機理中,Th2扮演關鍵角色,在Th2細胞介導的2型免疫反應中,可見IL-4/13處于中樞位置(見圖1),IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同亞基,也是目前開發最為火熱的靶點之一。

圖1 Th2細胞介導的2型免疫反應中,IL-4/13通路處于中樞位置
圖1 Th2細胞介導的2型免疫反應中,IL-4/13通路處于中樞位置

IL-4是1980年代發現的一種細胞因子,由于翻譯后修飾的不規則模式,特別是糖基化,其分子量在12至20KDa之間變化。其分子結構具有球狀疏水核心,由三個二硫鍵和四個α-螺旋連接在一起,呈左旋束狀。IL-4Rα作為其受體由兩個纖連蛋白結構域(fnIII)連接,每個結構域由六個β片組成,紅色的環區域表示IL-4配體結合的區域。

圖2 Dupilumab靶向IL-4Rα的潛在作用機制
圖2 Dupilumab靶向IL-4Rα的潛在作用機制

IL-4主要由活化的CD4+T細胞產生,但它也由NKT細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和2型先天性淋巴細胞(ILC2)產生。IL-4可以誘導初始CD4+T細胞分化成Th2細胞,進而產生更多細胞因子,啟動2型炎癥反應,此外,IL-4和IL-13還共同誘導分化后的嗜酸性粒細胞向炎癥部位移動、誘導B細胞中IgM同種型轉換為IgE以啟動IgE/FcεRI通路。而且,IL-4及IL-13還可誘導巨噬細胞替代性活化,在誘導粘液產生、杯狀細胞產生、平滑肌收縮及誘導肥大細胞增多癥方面也有多種作用。總的來說,IL-4可以作用于廣泛的靶細胞,包括巨噬細胞、造血前體細胞、基質細胞、NK細胞和成纖維細胞以及未列出的其他細胞。

IL-4的這些生物學活性均通過與位于靶細胞膜上的特異性受體IL-4R結合來發揮。IL-4R由802氨基酸殘基組成,分子量為140kDa,屬于紅細胞生成素受體超家族成員。存在兩種IL-4R類型,每一種都由兩個蛋白質亞基組成,這些亞基在IL4與IL4Rα亞基結合時形成異二聚體。其中I型IL-4受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成,II型IL-4受體由IL-4Rα和IL-13Rα1組成。I型受體主要在造血細胞中表達,幾乎是T細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和小鼠B細胞中唯一的IL-4受體。相比之下,II型受體的表達僅限于非造血細胞,其不表達常見的γc亞基。IL-4Rα、γc和IL-13Rα1的差異表達決定了每種細胞對IL-4和IL-13的敏感性。

  • 信號通路

IL-4能夠與兩種受體結合,與I型IL-4R結合激活JAK1和JAK3,而JAK1和TYK2是通過II型IL-4R參與。I型受體僅與IL-4結合,而II型受體同時與IL-4和IL-13結合。IL-4Rα細胞質結構域的磷酸化導致信號傳導和轉錄因子Stat6的募集和磷酸化;因此,IL-4的大部分功能是通過Stat6執行的。IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關鍵組成部分,阻斷IL-4Rα可同時阻斷兩個2型免疫反應的強效調節因子——IL-4和IL-13,通過I型受體和II型受體發揮作用,阻斷Th2炎癥的中樞通路,實現"雙靶點"的作用機制。

  • IL-4/IL-4R適應癥

通過分析Th2通路中相關靶點代表性藥物的主要獲批的適應癥布局,目前IL-4Rα的適應癥譜最為廣闊,涵蓋了多種過敏性疾病

除了目前已獲批的適應癥外,Dupilumab還在開發慢性阻塞性肺病(COPD)、大皰性類天皰瘡(BP)等適應癥,另外大量研究和文獻也表明IL-4/IL-4R在其他疾病中也發揮重要作用。

實體瘤中:現有研究已經通過幾種疾病研究了IL-4與腫瘤進展之間的關系,除了癌癥患者中IL-4的表達增強外,各種癌細胞中IL-4受體的數量也有所增加,而正常細胞IL-4R的數量要少得多。在乳腺癌、膀胱癌等組織切片上也觀察到大量IL-4R表達。Sachin puri等人在腦膜瘤方面的研究表明,大多數人腦膜瘤大量顯示IL-4受體,并且證明了大多數腦膜瘤顯示II型IL-4受體而不是I型,通過多項研究證實,惡性腦腫瘤細胞系和高級別腦腫瘤標本表達的IL-4R較正常腦腫瘤細胞系增強。

B細胞慢性淋巴細胞白血病(B-CLL)中:多項研究表明,CLL患者的B和T細胞及其培養物中含有高水平的IL-4。IL-4由共刺激T細胞或CLL B細胞合成。T細胞合成的IL-4對腫瘤B細胞的體外進展和生長有重要意義。此外,IL-4、IFN-γ和IFN-α等因子刺激白血病細胞的生存能力、存活和凋亡抑制。

艾滋病毒感染中:IL-4也可以在HIV感染和疾病進展中發揮作用。它啟動HIV共受體表達,即CXCR-4和DC-SIGN,并刺激HIV執行,從而加速疾病發病。向Th2反應的轉變在艾滋病的發病機制中具有重要意義,與此同時,Th0狀態或細胞因子產生的非典型系統也被揭示。通過細胞內染色和原位雜交,在HIV-1感染患者的Th2表型T細胞克隆中檢測到IL-4的產生增強。此外,一項研究探索了感染兒童淋巴結中IL-4水平高時病毒復制增加。

炎癥性關節炎中:炎癥性關節炎構成一組以滑膜關節炎癥以及全身表現為特征的各種風濕性疾病。類風濕性關節炎(RA)、銀屑病關節炎(PsA)和強直性脊柱炎(AS)是炎癥性關節炎最普遍的亞型。大量研究表明IL-4 / IL-13細胞因子參與減少促炎細胞因子(IL-1β,IL-6,IL-8,TNF)和金屬蛋白酶的產生。它們還抑制活化FcγR和炎性MIP-3蛋白表達,以及抑制中性粒細胞活性并保護滑膜細胞免于凋亡。從動物和離體關節炎模型獲得的結果表明,IL-4/IL-13抗炎特性在炎癥性關節炎治療的背景下可能是有益的。誘導IL-4 / IL-13信號通路可能構成治療炎癥性關節炎的新型強效方法。

  • 靶點藥物研發情況

Dupilumab(Dupixent®)是全球首個上市的針對IL-4Rα全人體單克隆抗體,由賽諾菲和再生元公司共同開發,目前已先后被批準用于特應性皮炎(AD)、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病(CRSwNP)、嗜酸性食管炎(EoE)、結節性癢疹(PN)等5個適應癥,2021年銷售額已達到64億美金。

Dupilumab可通過以下途徑發揮作用:(A)Dupilumab可能抑制IL-4與IL-4Rα的結合,和/或(B)抑制γc募集到IL-4Rα鏈和/或(C)抑制IL-4Rα募集到IL-13Rα1。

AD是一種慢性、容易反復發作的疾病,在非致命性疾病中,這是疾病負擔第一的皮膚病,發作時患者身上的多處皮疹會產生劇烈瘙癢,嚴重影響生活質量。在靶向藥物上市之前,國內外并沒有一個可以長期安全、有效的治療方法,IL-4Rα靶點藥物給特應性皮炎治療帶來了新的選擇,臨床數據展示了其優異的治療效果。

圖3 以AD患者為受試者進行藥物臨床試驗,經三生國健IL-4Rα單抗治療兩次后結果如圖(左:用藥前;右:用藥后)
圖3 以AD患者為受試者進行藥物臨床試驗,經三生國健IL-4Rα單抗治療兩次后結果如圖(左:用藥前;右:用藥后)

三生國健認為,藥物研發最終考驗的是臨床價值,能否滿足未被滿足的臨床需求,期待IL–4Rα未來有更加驚喜的臨床數據出現,造福國內外過敏性疾病患者。(作者:三生前沿)

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消息來源:三生國健
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