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甘萊ASC41肝穿活檢證實NASH52周Ⅱ期臨床取得積極期中結果

2024-01-02 19:52 7892

--經肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者服用ASC4112周后,肝臟脂肪含量較基線的相對降幅平均值高達68.2%

--12周時,高達93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對降低30%及以上

--12周時,經安慰劑校正后的丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)較基線相對降幅平均值分別高達37.8%41.5%

--12周時,經安慰劑校正后的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)較基線相對降幅平均值分別高達27.7%23.4%46.5%

--服用ASC41片患者與服用安慰劑患者中的不良事件(AE)相似,包括胃腸道(GI)相關不良事件 

上海2024年1月2日 /美通社/ -- 歌禮制藥有限公司(香港聯交所代碼:1672,"歌禮")旗下全資子公司甘萊制藥有限公司("甘萊")今日宣布甲狀腺激素受體β(THRβ)激動劑ASC41片用于治療經肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周Ⅱ期臨床試驗取得積極期中結果。ASC41具有肝臟靶向性和高度的THRβ選擇性。一日服用一次的ASC41片劑由歌禮專有制劑技術開發。ASC41片劑制劑專利已在美國獲得授權。

該項隨機、雙盲、安慰劑對照及多中心的II期臨床試驗(ClinicalTrials.gov: NCT05462353)正在中國開展,預計入組約180名經肝穿活檢證實的NASH患者,以1:1:1的比例隨機分配進入兩個ASC41片治療隊列(2毫克或4毫克,一日一次)和一個安慰劑對照隊列,治療52周并隨訪4周。預設的期中分析在42名入組患者完成為期12周的ASC41片或安慰劑治療后進行。

期中結果:

12周肝臟脂肪含量較基線降低

經磁共振成像質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)評估,服用ASC41片的患者肝臟脂肪含量降低與服用安慰劑的患者相比具有統計學顯著性差異(表1)。在服用ASC41片的患者中,高達93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對降低30%及以上,肝臟脂肪含量降低30%及以上與患者實現NASH組織學改善高度相關,尤其是對THRβ激動劑治療的患者而言。

1. MRI-PDFF評估的第12周肝臟脂肪含量降低


安慰劑

(n = 14)

ASC41

2毫克,每日一次

(n = 13)

4毫克,每日一次

(n = 15)

基線肝臟脂肪含量平均值

18.2 %

17.8 %

18.9 %

肝臟脂肪含量較基線的相對變化平均值

-13.1 %

-55.0%

(p = 0.0001對比安慰劑)

-68.2%

(p < 0.0001對比安慰劑)

肝臟脂肪含量較基線的相對變化中位數

-5.8 %

-48.8 %

-70.1 %

肝臟脂肪含量較基線相對降低30%的患者比例

21.4 %

92.3%

(p = 0.0002對比安慰劑) 

93.3%

(p < 0.0001對比安慰劑)

 

12周肝臟炎癥生物標志物較基線降低

ASC41片隊列和安慰劑隊列的基線平均丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)范圍分別為65.9至84.8 U/L和44.2至53.8 U/L。第12周時,經安慰劑校正后的ALT和AST較基線絕對下降的平均值分別高達34.2 U/L和21.4 U/L。第12周時,經安慰劑校正后的ALT和AST較基線相對降幅的平均值分別高達37.8%和41.5%。此外,經安慰劑校正后,ALT平均下降大于17 U/L的患者比例高達51.9%。上述ASC41片隊列所有ALT和AST變化與安慰劑隊列相比均具有統計學顯著性差異。

ALT和AST是評估肝損傷和肝功能異常的重要生物標志物。NASH患者血清ALT的下降與肝臟組織學的改善有關。與安慰劑對比,在服用ASC41片的患者中觀察到具有統計學顯著性差異且具有臨床意義的ALT和AST降低,這是ASC41片與其他正在臨床或注冊階段THRβ激動劑的顯著差異。

12周血脂較基線降低

與之前的研究結果一致,經安慰劑校正后,服用ASC41片的患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)較基線平均降幅分別高達27.7%、23.4%和46.5%(表2),具有統計學顯著性差異且具有臨床意義。服用ASC41片或安慰劑的隊列的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)較基線保持不變。經安慰劑校正后,服用ASC41片的患者脂蛋白(a)(Lp(a))下降平均值具有統計學顯著性差異。這些血脂的降低可改善患者的整體心臟代謝狀況,并可能降低心血管相關事件的風險。

2. 12周血脂較基線降低


安慰劑

(n = 14)

ASC41

2毫克,每日一次

(n = 13)

4毫克,每日一次

(n =15)

LDL-C,較基線變化平均值

4.3 %

-19.4%

(p = 0.0002對比安慰劑)

-23.4%

p < 0.0001對比安慰劑)

TC,較基線變化平均值

3.4 %

-16.8%

(p < 0.0001對比安慰劑)

-20.0%

(p < 0.0001對比安慰劑)

TG,較基線變化平均值

3.9 %

-30.6%

(p = 0.0001對比安慰劑)

-42.6%

(p < 0.0001對比安慰劑)

 

安全性和耐受性

ASC41片顯示出了良好的安全性和耐受性。ASC41片總體耐受性良好,各隊列(包括安慰劑隊列)的不良事件(AE)大部分為1級(表3)。在服用ASC41片的患者中,只有兩名患者(2/28,7.1%)報告了與藥物相關的2級治療期出現的不良事件(treatment emergent adverse events, TEAE)。在所有服用ASC41片的患者中,未觀察到與藥物相關的3級或更高級別的TEAE。在服用ASC41片的患者中,只有一名患者(1/28,3.6%)因藥物相關的1級TEAE而退出研究。服用ASC41片或安慰劑的患者均未報告與治療相關的嚴重不良事件(SAE)。與之前的研究一樣,ASC41片顯示出了良好的胃腸道(GI)耐受性。在服用ASC41片的患者中,惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、腹痛(上腹部)、便秘、消化不良和頻繁排便的發生率低(表3)。ASC41片治療隊列與安慰劑隊列的甲狀腺軸激素水平較基線都相對不變,包括促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(fT3)和游離甲狀腺素(fT4)。服用ASC41片的患者與服用安慰劑的患者在生命體征和心電圖(ECG)的變化相似。

3. 安全性和耐受性數據


安慰劑

n = 14

ASC41 

2毫克,每日一次

n = 13

4毫克,每日一次 

n = 15

TEAE[1]
受試者數量(%

13(92.9 %)

13(100 %)

15(100 %)

藥物相關TEAE[2]

6(42.9 %)

7(53.9 %)

7(46.7 %)

1

6(42.9 %)

7(53.9 %)

7(46.7 %)

藥物相關的GI不良事件

2(14.3 %)

3(23.1 %)

1(6.7 %)

惡心

0(0.0 %)

0(0.0 %)

0(0.0 %)

嘔吐

0(0.0 %)

0(0.0 %)

0(0.0 %)

腹瀉

1(7.1 %)

3(23.1 %)

1(6.7 %)

腹脹

1(7.1 %)

0(0.0 %)

0(0.0 %)

腹痛(上腹部)

0(0.0 %)

0(0.0 %)

0(0.0 %)

便秘

0(0.0 %)

0(0.0 %)

0(0.0 %)

消化不良

0(0.0 %)

0(0.0 %)

0(0.0 %)

頻繁排便

0(0.0 %)

0(0.0 %)

0(0.0 %)

注:

安全性研究群體,定義為所有被隨機分組并接受至少一劑研究藥物的患者。

[1] 數據截至2023年11月22日。 

[2] 研究者認為可能、大概或肯定與研究藥物相關。 

 

"非常高興我們在經肝穿活檢證實的NASH患者中進行的II期臨床試驗中獲得了積極期中結果,這表明ASC41片有望成為同類最佳的THRβ激動劑。特別是我們在高達93.3%的患者中觀察到了較基線≥30%的肝臟脂肪含量相對降低(應答率),應答率是預測THRβ激動劑類藥物治療NASH達到NASH改善且纖維化改善≥1階段的關鍵指標。此外,在服用12周ASC41片的患者中還觀察到了具有統計學顯著性差異且具有臨床意義的ALT和AST降低,這是ASC41片與其他正在臨床或注冊階段THRβ激動劑的顯著差異。我們期待報告這項研究第52周肝穿活檢組織學評估結果。"歌禮創始人、董事長兼首席執行官吳勁梓博士表示

研究設計 

該項隨機、雙盲、安慰劑對照及多中心的II期臨床試驗旨在評估ASC41片治療經肝穿活檢證實的NASH患者的療效和安全性。入組包括經MRI-PDFF評估基線肝臟脂肪含量為7.5%及以上的,以及肝臟纖維化為F2和F3的患者。該研究允許入組至多15%的肝臟纖維化為F1的患者。約180名患者將以1:1:1的比例隨機分配進入兩個治療隊列和一個安慰劑對照隊列,并接受一日一次口服ASC41片(2毫克或4毫克)或安慰劑,治療52周,并隨訪4周。在基線和52周治療結束時將進行兩次肝穿活檢。在基線、第12周和第52周將進行MRI-PDFF評估。預設的期中分析將在約45名入組患者完成12周的ASC41片或安慰劑治療后進行。

關于歌禮

歌禮是一家在香港證券交易所上市(1672.HK)的創新研發驅動型生物科技公司,涵蓋了從新藥研發至生產和商業化的完整價值鏈。歌禮的管理團隊具備深厚的專業知識及優秀的過往成就,在團隊的帶領下,歌禮聚焦三大臨床需求尚未滿足的醫療領域:病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎和腫瘤,并以全球化的視野進行布局。憑借卓越的執行力,歌禮快速推進藥物管線開發,爭取在國際競爭中占據領先地位。歌禮目前擁有多款在研藥物, 最前沿的候選藥物包括ASC22(乙肝功能性治愈)、ASC40(痤瘡)、ASC40(復發性膠質母細胞瘤)、ASC40(非酒精性脂肪性肝炎)、ASC41(非酒精性脂肪性肝炎)及ASC61(晚期實體瘤)。

欲了解更多信息,敬請登錄網站:www.ascletis.com。

消息來源:歌禮制藥有限公司
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