北京和美國麻省劍橋2018年2月28日電 /美通社/ -- 百濟神州（納斯達克代碼：BGNE）是一家處于商業化階段的生物醫藥公司，專注于用于癌癥治療的創新型分子靶向和免疫腫瘤藥物的開發和商業化。公司今日宣布瑞復美^®（來那度胺）獲得中國食品藥品監督管理局（CFDA）批準與地塞米松合用，治療此前未經治療且不適合接受移植的多發性骨髓瘤（MM）成年患者。瑞復美是一種口服免疫調節藥物，于2013年首次在中國獲得CFDA批準與地塞米松合用，治療曾接受過至少一種療法的MM的成年患者。百濟神州獲得新基公司（Celgene）授予的獨家經銷，可在中國獨家銷售該藥品。

百濟神州創始人、首席執行官兼董事長歐雷強先生表示：“瑞復美是我們在中國的商業化和開發計劃中的一個重要部分。與此同時，我們正在擴大產品組合和在中國的商業化規模。在中國，由于老齡化和診斷水平的提高，多發性骨髓瘤的發病率呈上升態勢。我們希望新診斷出的患者能夠從此次批準中長期受益。”

一項大型隨機、三組、開放性3期臨床試驗（CC-5013-MM-020）比較了瑞復美和低劑量地塞米松（Rd）與美法侖、波尼松和沙利度胺（MPT）在此前未經治療且不適合接受移植的MM患者中的有效性和安全性。瑞復美持續用藥與地塞米松合用（Rd持續組）與MPT組相比，將中位無進展生存期（PFS）顯著延長，風險比（HR）為0.72（95%置信區間（CI）：0.61-0.85，p<0.0001），中位PFS為25.5個月對比21.2個月。Rd持續組患者的中位總生存期比MPT組患者延長10.4個月，分別為58.9個月和48.5個月，HR為0.75（95% CI：0.62-0.90）。與此類似，Rd持續組患者的緩解率也高于MPT組，分別為75.1%和62.3%，其中完全緩解率分別為15.1%和9.3%。

發生在任何分組中至少10%的患者中的高發3級或4級不良事件，在Rd持續組、Rd治療72個星期組（18個周期；Rd18組）和MPT組的比例為：中心粒細胞減少癥（28%、27%、45%）、貧血（18%、16%、19%）、血小板減少癥（8%、8%、11%）以及肺炎（11%、11%、8%）

關于多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤是一種不可治愈的危及生命的血液癌，特征為腫瘤細胞增殖和對免疫系統的抑制。^[i] 表現為腫瘤和/或區域性骨質流失，并影響成人患者中骨髓活化的部分：脊柱、顱骨、骨盆、胸腔以及肩部和臀部周邊的中空部分。^[ii] MM是第二大高發血液癌，國際骨髓瘤組織數據顯示，全球約有75萬名MM患者。^[iii]

關于瑞復美

在中國，瑞復美被批準與地塞米松合用治療先前未經治療且不適合接受移植的MM成人患者。該藥于2013年獲批與地塞米松合用治療曾接受過至少一種療法的MM的成年患者。

瑞復美與地塞米松聯用在美國、歐洲、日本及其他約25個國家獲批治療先前未經治療且不適合接受移植的MM成人患者。瑞復美與地塞米松聯用在包括歐洲、美洲、中東和亞洲在內的約70個國家被批準治療先前接受過至少一種療法的MM患者。該聯合用藥也在澳大利亞和新西蘭獲批治療接受一次療法后出現進展的患者。

瑞復美在美國、加拿大、瑞士、澳大利亞、新西蘭和數個拉丁美洲國家以及馬來西亞和以色列獲批治療由伴有5q缺失（其他遺傳物質正常或異常）的低危或中危-1骨髓增生異常綜合癥（MDS）導致的輸血依賴的貧血。在歐洲獲批在其他療法選擇不足時治療由伴有單獨5q缺失的低危或中危-1 MDS導致的輸血依賴的貧血。

另外，瑞復美在美國和歐洲被批準治療先前接受過包括硼替唑米在內的二線治療但復發或進展的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。在瑞士，瑞復美獲批治療先前接受過包括硼替唑米和化療/利妥昔單抗的治療方案后復發的或難治性的MCL患者。

瑞復美未被批準也不推薦用于臨床對照試驗以外的慢性淋巴細胞白血病（CLL）治療。

重要安全性信息

以下為與在中國銷售和使用瑞復美相關的重要安全性信息

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警告：
胚胎-胎兒毒性、血液學毒性以及靜脈和動脈血栓栓塞
胚胎-胎兒毒性
妊娠期間請勿使用本品。來那度胺是沙利度胺的類似物，在猴發育研究中本品可引起四肢畸形。已知沙利度胺具有人體致畸性，會導致嚴重的威脅生命的人類出生缺陷。如果在妊娠期間使用來那度胺，可能會導致胎兒的出生缺陷或胚胎-胎兒死亡。可能懷孕的女性在開始使用本品進行治療前應進行2次妊娠檢測，且2次檢測結果都必須為陰性，并且在治療期間和治療結束后4周內，均須使用兩種避孕方法進行避孕或始終不與異性發生性關系。 
血液學毒性（中性粒細胞減少和血小板減少）
來那度胺會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少。患者可能需要暫停用藥和/或下調劑量。患者還可能需要接受血液制品和/或生長因子。
深靜脈血栓和肺栓塞
對于接受本品與地塞米松治療多發性骨髓瘤患者而言，已經證明本品可使出現深靜脈血栓（DVT）、和肺栓塞（PE）、心肌梗死和卒中的風險顯著升高。應監測血栓栓塞的癥狀和體征，并給予患者相應的指導和建議。告知患者如果出現癥狀（如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹）應立即尋求醫療救治。推薦進行血栓預防，應根據患者的潛在風險因素進行評價，選擇給藥方案。

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禁忌

• 孕婦
• 未達到所有避孕要求的可能懷孕的女性
• 對本品活性成分或其中任何輔料過敏者

注意事項

妊娠警告：見黑框警示：來那度胺是沙利度胺的化學類似物，結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種已知的對人類有致畸作用的活性物質，會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺，可能會發生致畸作用。

瑞復美風險管理計劃（RMP）：為較大程度地降低與服用本品相關的風險，特別是胎兒暴露，必須在一項妊娠預防項目的RMP的指導下方能對本品開具處方。

該RMP有以下強制要求：

• 針對處方醫生與患者的培訓信息
• 有控制的藥物發放系統
• Celgene公司對RMP有效性的隨訪評估

該RMP將服用本品的患者分為不同風險人群：

• 有懷孕可能的女性
• 無懷孕可能的女性
• 男性

為較大程度地減少本品治療時發生懷孕的風險，對每個風險類型的人群有不同的要求。

要求所有的患者都必須履行Celgene公司的RMP以預防懷孕的發生，除非有可靠的證據證明患者沒有懷孕的可能。

心肌梗死：接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告，特別是那些已知存在風險因素的患者和在合并使用地塞米松的前12個月內的患者。對存在已知風險因素（包括曾發生血栓）的患者應進行密切監測，并采取措施較大程度地降低所有可控性風險因素（如抽煙、高血壓和高脂血癥）。

靜脈和動脈血栓栓塞：見黑框警示：來那度胺聯合地塞米松治療多發性骨髓瘤患者，會增加靜脈血栓的風險（尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風險）和動脈血栓的風險（尤其是心肌梗死和腦血管事件）。而來那度胺聯合美法侖和波尼松治療的靜脈血栓和動脈血栓的風險較低。來那度胺單藥治療多發性骨髓瘤患者，發生靜脈血栓的風險（尤其是深靜脈血栓和肺栓塞風險）和動脈血栓的風險（尤其是心肌梗死和腦血管事件）低于來那度胺合并用藥。

因此，對已知具有血栓栓塞風險因素的患者（包括既往出現血栓的患者）應進行密切監測。應采取措施將所有可干預的風險因素（如吸煙、高血壓和高脂血癥）降至較低。接受來那度胺和地塞米松的多發性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其他藥物（如激素替代治療）。

中性粒細胞減少和血小板減少：見黑框警示：來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少。基線時以及來那度胺治療的前8周內應每周檢查一次全血細胞計數，包括白細胞及其分類計數、血小板計數、血紅蛋白和血細胞比容，之后則每月監測一次。

如果發生中性粒細胞減少，醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。建議患者如有發熱應立即報告。建議患者和醫生密切觀察出血的體征和癥狀，包括瘀斑和鼻出血，尤其是伴隨使用可能增加出血風險的藥物。本品與其他骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。

甲狀腺功能紊亂：服用來那度胺患者中已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的病例報告。建議服用本品治療前，對影響甲狀腺功能的合并癥進行有效控制。推薦在基線時和治療中對甲狀腺功能進行持續監測。

周圍神經病變：來那度胺的結構與沙利度胺相似，已知后者會誘導嚴重的周圍神經病變。經觀察長期使用來那度胺治療此前未經治療且不適合接受移植的多發性骨髓瘤患者，未見周圍神經病變加重。

燃瘤反應和腫瘤溶解綜合征：由于來那度胺具有抗腫瘤活性，可能會發生腫瘤溶解綜合征（TLS）這一并發癥。在來那度胺治療期間曾有致命性TLS事件報告。在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發生TLS和燃瘤反應的風險。應對這些患者進行密切監測，尤其應注意第一個周期或劑量上調過程，并采取適當的預防措施。接受來那度胺治療的多發性骨髓瘤患者罕見TLS的報告。

嚴重皮膚反應（包括過敏反應）：曾有過發生血管性水腫和嚴重皮膚反應，包括Stevens-Johnson 綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）及以伴有嗜酸粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應（DRESS）。 DRESS 可能會出現皮膚反應（例如皮疹或表皮剝脫性皮炎）、嗜酸性粒細胞增多、發熱和/或淋巴結病的全身并發癥，例如肝炎、腎炎、肺炎、心肌炎和/或心包炎。這些事件可以產生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發生過4級皮疹的患者應避免使用本品。如發生2-3級皮疹，應考慮暫停或停止用藥。如發生血管性水腫、4級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的SJS、TEN 和DRESS，必須停止用藥，并且在這些反應緩解后不得重新開始用藥。

乳糖耐受不良：來那度胺膠囊中含有乳糖。患有罕見的遺傳性半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應使用本品。

未使用的膠囊：應告誡患者切勿將本品給予他人，并且在治療結束時應將未使用的膠囊返還給藥劑師。 

第二原發腫瘤：在對既往接受過治療的多發性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中，與對照組（1.38/100患者-年）相比，來那度胺/地塞米松組（3.98/100患者-年）第二原發腫瘤（SPM）的發生率有所升高。非侵襲性SPM包括基底細胞或磷狀細胞皮膚癌。大部分侵襲性SPM為惡性實體腫瘤。在來那度胺合并美法侖使用前或在大劑量美法侖和自體干細胞移植后立即開始使用來那度胺之前，必須考慮發生血液學SPM的風險。醫生在治療前和治療過程中應使用標準癌癥篩查方法仔細評估患者SPM的發生，如有提示，需要進行治療。

肝毒性：來那度胺聯合其他藥物治療的患者中報告了肝功能衰竭，包括死亡病例。常見異常肝功能檢測值的報告，總體為無癥狀性并在暫停給藥后可逆。一旦參數恢復至基線值，則可考慮按較低的劑量治療。來那度胺通過腎臟排泄。對腎功能不全患者進行劑量調整尤為重要，以避免血藥水平升高可能造成的較高血液學不良反應或肝毒性。建議進行肝功能監測，尤其是在曾患有病毒性肝臟感染或并發病毒性肝臟感染時，或者來那度胺與已知可導致肝功能異常的藥物合用時。

感染伴或不伴中性粒細胞減少：多發性骨髓瘤患者更容易發生包括肺炎在內的感染。對具有已知感染風險因素的患者應進行密切監測。建議所有患者在首次出現感染癥狀（如咳嗽、發熱等）時立即就醫，及早治療以減輕嚴重程度。

接受來那度胺治療的患者中已有病毒再活化的病例報告，包括帶狀皰疹或乙肝病毒（HBV）再活化的嚴重病例。部分病毒再活化病例發生死亡。應在開始來那度胺治療之前明確乙肝病毒狀態。對于HBV感染檢測結果陽性的患者，建議咨詢有乙肝治療經驗的專科醫生。對于有HBV感染病史的患者，包括抗HBc抗體陽性但HBsAg陰性者，應謹慎使用來那度胺。應在整個治療過程中嚴密監測這部分患者的活動性HBV感染體征和癥狀。

白內障：在來那度胺聯合地塞米松治療的患者中，白內障的發生率更高，尤其是長期用藥時。推薦定期監測患者視力。

增加慢性淋巴細胞白血病死亡率：在一項前瞻性隨機（1:1）臨床試驗中，來那度胺用于一線治療CLL的患者，與苯丁酸氮芥單藥治療相比，來那度胺單藥治療與死亡風險增高相關。來那度胺治療組的心血管嚴重不良反應發生更加頻繁，包括心房纖顫，心肌梗塞，心臟衰竭。來那度胺未被批準也不推薦用于臨床對照試驗以外的CLL治療。

其他注意：在本品治療期間和停藥后一周內，患者不應獻血。

對駕駛或操作機器能力的影響：來那度胺對駕駛或操作機器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲乏、頭暈、嗜睡、眩暈、和視力模糊的報告。因此建議在駕駛和操作機器時應謹慎。 

心臟電生理： 使用較大推薦劑量的2倍劑量給藥時，來那度胺沒有延長QTc間期。

 特殊人群用藥

• 孕婦及哺乳期婦女用藥：請見黑框警示：如果女性患者在使用來那度胺期間發生妊娠，必須立即停止治療，并且要求其向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間期配偶發生了妊娠，則建議該懷孕女性向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌，因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。
• 兒童用藥：尚無兒童和青少年患者的用藥經驗。因此，本品不應在0-17歲患者中使用。
• 老年用藥：在此前未經治療的多發性骨髓瘤患者中，對于大部分不良事件（AE）類別（如所所有AE，3/4級AE，嚴重AE）的發生率，所有治療組中老年受試者（> 75歲）均高于年輕受試者（≤ 75歲）。 在曾接受過至少一種療法的多發性骨髓瘤患者中，65歲以上患者比≤ 65 歲患者更有可能在使用來那度胺后發生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰，但未見兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降，所以在選擇劑量時應謹慎并對腎功能進行監測。

不良反應

多發性骨髓瘤

• 此前未經治療的患者：CC-5013-MM-020試驗數據顯示Rd18或Rd持續組中最常報告的3級或4級不良反應包括中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、肺炎、乏力、疲乏、背痛、低鉀血癥、皮疹、白內障、淋巴細胞減少、呼吸困難、深靜脈血栓、高血糖和白細胞減少。于MPT組的感染發生率（56%）相比，Rd持續組的感染發生率較高（75%）。Rd持續組中3級、4級和嚴重不良反應的感染發生率高于MPT或Rd18組。
• Rd持續組最常發生的不良反應（≥20%）包括腹瀉 (46%)、貧血 (44%)、 中心粒細胞減少 (35%)、疲乏 (33%)、背痛 (32%)、乏力 (28%)、失眠 (28%)、皮疹 (26%)、食欲減退 (23%)、咳嗽 (23%)、呼吸困難 (22%)、發熱 (21%)、腹痛 (21%)、肌肉痙攣 (21%)和血小板減少 (20%)。
• 此前至少接受過一輪治療：CC-5013-MM-009/-010試驗數據顯示最常發生（≥20%）的不良反應（來那度胺/地塞米松組vs. 安慰劑/地塞米松組）： 疲乏 (44% vs. 42%)、中性粒細胞減少 (42% vs. 6%)、便秘 (41% vs. 21%)、腹瀉 (39% vs. 27%)、肌肉痙攣 (33% vs. 21%)、貧血 (31% vs. 24%)、發熱 (28% vs. 23%)、外周水腫 (26% vs. 21%)、惡心 (26% vs. 21%)、背痛 (26% vs. 19%)、上呼吸道感染 (25% vs. 16%)、呼吸困難 (24% vs. 17%), 頭暈 (23% vs. 17%)、血小板減少 (22% vs. 11%)、皮疹 (21% vs. 9%)、震顫 (21% vs. 7%)和體重減輕 (20% vs. 15%)。

藥物相互作用

對正接受來那度胺聯合地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者，促紅細胞生成類藥物或其它藥物（如激素替代治療）可能會使血栓風險升高，故應謹慎使用。

口服避孕藥：預計單用來那度胺不會發生藥效降低（包括激素類避孕藥的藥效）的誘導作用。但是，已知地塞米松對CYP3A4有弱至中度的誘導作用，可能對其它酶以及轉運體也會有影響。因此無法排除聯合地塞米松治療會造成口服避孕藥藥效降低的可能性。必須采取有效措施來避免懷孕。

華法林：建議在治療過程中密切監測華法林的濃度。

地高辛：建議在來那度胺治療期間對地高辛濃度進行監測。

他汀類藥物：來那度胺合用他汀類藥物時，會增加橫紋肌溶解的風險，可能是兩藥風險的簡單疊加。在治療的前幾周中尤其需要加強臨床和實驗室監測。

地塞米松：來那度胺多次給藥（25mg/日）時，單次或多次合用地塞米松（40mg/日）對來那度胺的藥代動力學沒有臨床意義的影響。

與P-gp抑制劑的相互作用：合用來那度胺不會改變坦西莫司的藥代動力學。

中國以外地區使用瑞復美的完整處方信息，包括黑框警示請見https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/021880s055lbl.pdf  

更多與中國以外瑞復美的銷售和使用相關的重要安全信息請見https://www.revlimid.com/homepage/important-safety-information/ 
 

關于百濟神州

百濟神州是一家全球性的、商業階段的、以研發為基礎的生物科技公司，專注于分子靶向和免疫腫瘤療法的研發和商業化。百濟神州目前在中國、美國、澳大利亞地區擁有超過850名員工，在研產品線包括新型口服小分子類和單克隆抗體類抗癌藥物。百濟神州目前也正在打造抗癌治療的藥物組合方案，旨在為癌癥患者的生活帶來持續、深遠的影響。在新基公司的授權下，百濟神州在華銷售ABRAXANE注射用紫杉醇^®（納米白蛋白顆粒結合型）、瑞復美^®（來那度胺）和維達莎^®（注射用阿扎胞苷）。^[iv]

前瞻性聲明

根據《1995年私人證券訴訟改革法案》（Private Securities Litigation Reform Act of 1995）以及其他聯邦證券法律要求，該新聞稿包含前瞻性聲明，包括關于百濟神州在中國商業化瑞復美的陳述，瑞復美的潛在臨床益處以及百濟在中國商業化其他產品的計劃。由于各種重要因素的影響，實際結果可能與前瞻性聲明有重大差異。這些因素包括了以下事項的風險：百濟神州證明其候選藥物功效和安全性的能力；候選藥物的臨床結果可能不支持進一步的研究；藥政部門的行動可能會影響到臨床試試驗的啟動、時間表和進展；百濟神州的上市產品及藥物候選物（如能獲批）獲得商業成功的能力；百濟神州對技術和藥物知識產權保護獲得和維護的能力；百濟神州依賴于第三方進行臨床開發、生產和其他服務的情況；百濟神州有限的營運歷史和獲得進一步的營運資金以完成候選藥物的研究和商業化的能力；以及百濟神州在最近季度的 10-Q 表格的“風險因素”章節中全面討論的各類風險；以及百濟神州向美國證監會期后呈報中關于潛在風險、不確定性以及其他重要因素的討論。本新聞稿中的所有信息僅及于新聞稿發布之日，除非法律要求，百濟神州并無責任更新該些信息。