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Enhertu對比恩美曲妥珠單抗(T-DM1)降低HER2陽性轉移性乳腺癌患者進展或死亡風險72%

在歐洲腫瘤內(nèi)科學會全體大會上發(fā)表的突破性III期頭對頭DESTINY-Breast03結果支持Enhertu作為潛在新治療標準用于既往接受過治療的患者
同樣發(fā)布于ESMO會議的II期試驗DESTINY-Breast01的數(shù)據(jù)令人印象深刻,顯示接受兩種或更多種HER2靶向方案后的HER2陽性患者中位總生存期為29.1個月
阿斯利康
2021-09-23 16:10 6100

上海2021年9月23日 /美通社/ -- DESTINY-Breast03頭對頭III期試驗的陽性結果表明,阿斯利康與第一三共合作的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu(trastuzumab deruxtecan,簡稱DS8201),顯示出優(yōu)于恩美曲妥珠單抗 (T-DM1)的無進展生存期 (PFS)。恩美曲妥珠單抗為HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物,目前批準用于治療既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者。該項結果于9月18日在歐洲腫瘤內(nèi)科學會 (ESMO) 2021年會的全體大會上公布。

在DESTINY-Breast03的預設中期分析中,DS8201顯示疾病進展或死亡風險比T-DM1降低了72% (風險比 [HR] 0.28; 95% 置信區(qū)間 [CI] 0.22-0.37; p=7.8x10-22)。DS8201和T-DM1組分別進行了15.5個月和13.9個月的隨訪后,通過盲法獨立中央 (BICR) 評估,接受DS8201治療的患者的中位PFS未達到 (95% CI 18.5-NE),而T-DM1為6.8個月 (9··5% CI 5.6-8.2)。

在研究者評估的PFS關鍵次要終點中,接受DS8201治療的患者比接受T-DM1治療的PFS改善了三倍,分別是25.1個月對比7.2個月 (HR 0.26; 95% CI 0.20-0.35; p = 6.5x10-24)。在包括有穩(wěn)定腦轉移病史患者DS8201的關鍵亞組分析中,接受DS8201治療觀察到一致的PFS獲益。

DS8201有改善總生存期 (OS) 的強烈趨勢 (HR 0.56; 95% CI 0.36-0.86; 標稱p = 0.007172),然而該分析尚未成熟且暫無統(tǒng)計學意義。幾乎所有接受DS8201治療的患者在1年內(nèi)存活 (94.1%),而接受T-DM1治療的患者中只有85.9%存活。

DS8201組的確認客觀緩解率 (ORR) 是T-DM1組的兩倍以上 (79.7% 對34.2%)。在接受DS8201治療的患者中觀察到42 (16.1%)個完全應答 (CR) 和166 (63.6%)個部分應答 (PR),相比之下,在接受T-DM1治療的患者中觀察到23 (8.7%)個完全應答(CR)和67 (25.5%)個部分應答(PR)。

巴塞羅那國際乳腺癌中心 (IBCC) 負責人Javier Cortés博士說:“以前接受過HER2陽性轉移性乳腺癌治療的患者通常會在不到一年的時間內(nèi)經(jīng)歷疾病進展。在DESTINY-Breast03接受DS8201治療的患者的療效終點和關鍵亞組中看到的獲益高度一致且顯著,這讓DS8201有望成為既往接受過治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者治療的新標準。”

阿斯利康腫瘤研發(fā)部執(zhí)行副總裁Susan Galbraith表示:“這是一項突破性的成果。DESTINY-Breast03結果表明研究人員評估DS8201的無進展生存期提高了三倍,疾病控制率超過95%,而T-DM1為77%。此外,其安全性狀況令人鼓舞,本試驗中無4級或5級間質(zhì)性肺病事件。這些數(shù)據(jù)前所未有,代表了HER2陽性轉移性乳腺癌治療的潛在模式轉變,并說明了DS8201有望在早期治療中改善更多患者生活。”

第一三共研發(fā)部全球負責人Ken Takeshita表示:“通過對DS8201與另外HER2靶向ADC藥進行評估的早期生存數(shù)據(jù)顯示,幾乎所有接受DS8201治療的患者在一年后都存活,積極預示了這種藥物將改變HER2陽性轉移性乳腺癌的治療。這些具有里程碑意義的數(shù)據(jù)將成為我們與全球衛(wèi)生部門討論的基礎,以盡快將DS8201作為更有效的治療方案帶給既往接受過治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者。”

DESTINY-Breast03結果摘要

Summary of results: DESTINY-Breast03

療效測定

DS8201 (5.4 mg/kg)
總可評價值
(n=261)i

T-DM1 (3.6 mg/kg)
總可評價值
(n=263)

PFSii (95% CI)

風險比 (95% CI)

0.28 (0.22-0.37)

p值

p=7.8x10-22

中位 PFS (月) (95% CI)ii

NR (18.5-NE)

6.8 個月 (5.6-8.2)

12個月PFS (%) (95% CI)ii

75.8% (69.8-80.7)

34.1% (27.7-40.5)

由研究者評估的PFS (95% CI)

風險比 (95% CI)

0.26 (0.20-0.35)

p值

p=6.5x10-24

中位 PFS (月) (95% CI)

25.1個月 (22.1-NE)

7.2個月 (6.8-8.3)

OS

風險比 (95% CI)

0.56 (0.36-0.86)

p值

p=0.007172iii

12個月OS (%) (95% CI)

94.1% (90.3-96.4)

85.9% (80.9-89.7)

中位OS (月) (95% CI)

NE

NE

確定客觀緩解率(%)
(95% CI)ii,iv

79.7% (74.3-84.4)

34.2% (28.5-40.3)

     完全應答 (%)

16.1% (42)

8.7% (23)

     部分應答 (%)

63.6% (166)

25.5% (67)

     疾病穩(wěn)定 (%)

16.9% (44)

42.6% (112)

     疾病進展 (%) (95% CI)

1.1% (3)

17.5% (46)

DCRv

96.6% (252)

76.8% (202)

研究中使用的劑量
ii 經(jīng)過盲法獨立中央評估
iii 無統(tǒng)計學意義
iv 客觀緩解率(OOR)為完全應答(CR) + 部分應答(PR)
v 疾病控制率(DCR)為完全應答(CR) + 部分應答(PR) +疾病穩(wěn)定(SD)

DESTINY-Breast03 試驗中DS8201最常見不良事件的安全性特征與既往臨床試驗一致,未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。DS8201組最常見的3級或更高級別的治療時出現(xiàn)的不良事件為中性粒細胞減少 (19.1%) 、血小板減少 (7.0%) 、白細胞減少 (6.6%) 和惡心 (6.6%)。

有27例 (10.5%) 由獨立裁決委員會確定治療相關的間質(zhì)性肺病 (ILD) 或肺炎報告。大多數(shù) (9.7%) 為低級別 (1級或2級),報告2例3級 (0.8%) 事件。未發(fā)生4級或5級ILD或肺炎事件。

DESTINY-Breast01更新結果

在ESMO大會上還介紹了關鍵的DESTINY-Breast01 II期試驗的更新結果,結果顯示,DS8201 (5.4 mg/kg) 在接受兩種或更多種既往靶向HER2方案治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者中繼續(xù)表現(xiàn)出令人印象深刻的療效和持久緩解。

中位隨訪時間為26.5個月,在接受DS8201治療的患者中觀察到應答持續(xù)增加,更新的客觀緩解率為62.0%,包括一例新增的完全緩解 (7.1%)。也觀察到18.2個月的中位響應持續(xù)時間 (DoR)。

中位PFS為19.4個月。在中位隨訪31.1個月的OS的探索性分析中,在較大成熟度 (52%) 評估,更新的中位OS為29.1個月。

DS8201在DESTINY-Breast01中觀察到的總體安全性和耐受性特征與先前觀察到的一致。截至2021年3月26日的數(shù)據(jù)截止日期,有一例由獨立裁決委員會確定的治療相關1級ILD或肺炎的新病例。 

DS8201基于DESTINY-Breast01 試驗的結果,在美國、日本、歐盟和其他幾個國家被批準用于治療已接受過兩種或以上抗HER2治療的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者。

DS8201正在一項全面的臨床開發(fā)項目中進行進一步測評,以評估其在多種 HER2靶向癌癥中的療效和安全性,包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌。

ESMO大會2021期間將通過不同的報告來展示DS8201在包括胃癌,肺癌和乳腺癌多種腫瘤類型中試驗數(shù)據(jù)的優(yōu)勢和深度,增強了該藥物在治療HER2靶向癌癥方面的轉化潛力。

關于HER2陽性乳腺癌

乳腺癌是最常見的癌癥,也是全球女性癌癥相關死亡的主要原因之一1。2020年全球確診乳腺癌病例超過200萬,導致近68.5萬人死亡1。大約五分之一的乳腺癌患者被確診為HER2陽性2

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白,在多種腫瘤表面表達,包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌3。HER2過表達可能是HER2基因擴增的結果,通常與乳腺癌侵襲性強和不良預后相關4

盡管使用曲妥珠單抗和紫杉類藥物進行初始治療,但 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者通常還是會出現(xiàn)疾病進展5。需要更有效的治療選擇來進一步延緩進展并延長生存期5-7

關于DESTINY-Breast03

DESTINY-Breast03是一項全球頭對頭、隨機、開放標簽、注冊III期臨床試驗,旨在評估DS8201 (5.4mg/kg) 相較于T-DM1對于HER2陽性、既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的無法切除和/或轉移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

DESTINY-Breast03主要療效終點是基于盲法獨立中央評估的PFS。次要療效終點包括 OS、客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、臨床獲益率、基于研究者評估的 PFS 和安全性。

DESTINY-Breast03 在亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多個研究中心招募了大約 500 名患者。有關該試驗的更多信息,請訪問 ClinicalTrials.gov

關于DESTINY-Breast01

DESTINY-Breast01是一項注冊II期、單臂、開放標簽、全球多中心、兩部分試驗,評估DS8201在既往接受過T-DM1治療的HER2陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。

DESTINY-Breast01試驗的主要終點是客觀緩解率,由ICR確定。次要目標包含緩解持續(xù)時間、疾病控制率、臨床獲益率、無進展生存期和總生存期。

DESTINY-Breast01在亞洲、歐洲和北美多地招募了253例患者。有關該試驗的更多信息,請訪問ClinicalTrials.gov

關于DS8201

DS8201 (Trastuzumab Deruxtecan) 是一種靶向HER2的ADC。DS8201采用第一三共專有的DXd ADC技術設計,是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領先ADC,也是阿斯利康ADC科學平臺中最先進的項目。DS8201由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑(喜樹堿類衍生物Dxd)連接組成。

基于DESTINY-Breast01試驗的結果,DS8201(5.4mg/kg)在加拿大、歐盟、以色列、日本、英國和美國被批準用于治療接受過兩種或兩種以上抗HER2治療方案的無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成年患者。

基于DESTINY-Gastric01試驗的結果,DS8201(6.4mg/kg)在以色列、日本和美國被批準用于接受以曲妥珠單抗為基礎治療后進展的HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

DS8201臨床研發(fā)計劃

一項評估DS8201單藥在多種HER2靶向癌癥中(包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌)療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內(nèi)進行。聯(lián)合免疫治療等其他抗癌治療的試驗也在進行中。

基于DESTINY-CRC01和DESTINY-G01試驗的數(shù)據(jù),DS8201在《2021年臨床癌癥進展》報告中被定義為“ASCO年度臨床進展:胃腸道癌癥的分子圖譜驅動進展”兩項重大進展之一。同時,基于DESTINY-Lung01試驗HER2突變隊列的中期結果,被定義為非小細胞肺癌(NSCLC)靶向治療的年度進展之一。

2020年5月,DS8201還獲得了突破性療法認定,用于治療在鉑類藥物治療期間或之后疾病進展的HER2突變轉移性NSCLC患者。

關于與第一三共合作

2019年3月,第一三共與阿斯利康達成全球合作,在除日本以外的市場(第一三共擁有日本獨家代理權)共同開發(fā)和商業(yè)化DS8201(靶向HER2 ADC),并于2020年7月雙方再次就共同開發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan(DS-1062;靶向TROP2 ADC)達成合作。第一三共負責DS8201和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應。

關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究

隨著對乳腺癌生物學的日益了解,阿斯利康開始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式,以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃,希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死原因。

阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物,通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。阿斯利康旨在通過基礎治療藥物氟維司群和戈舍瑞林、新一代口服SERD和潛在新藥AZD9833,持續(xù)改善HR陽性乳腺癌患者的結局。

PARP抑制劑奧拉帕利可用于BRCA胚系突變轉移性乳腺癌患者的靶向治療。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉移性乳腺癌患者中的效果,同時正尋求新的契機使這類患者在疾病更早期接受治療。

隨著DS8201(靶向HER2抗體藥物偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan)獲批用于經(jīng)治的HER2陽性轉移性乳腺癌患者,阿斯利康和第一三共正攜手探索該藥用于治療更早線患者及用于新的乳腺癌亞型的可能性。

為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求,阿斯利康正在評估免疫藥物度伐利尤單抗與奧拉帕利、DS8201等其他腫瘤藥物聯(lián)合用藥的效果,評估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯(lián)合用藥的潛在效果,同時與第一三共合作探索TROP2靶向ADC(datopotamab deruxtecan)的潛在效果。

關于阿斯利康腫瘤領域的研究

阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命,致力提供多元化的腫瘤治療方案,以科學探索腫瘤領域的復雜性,發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病,通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新,阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領先的多元化的產(chǎn)品組合和管線,持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革,改變患者體驗。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

關于阿斯利康

阿斯利康(LSE/STO/Nasdaq: AZN)是一家科學至上的全球性生物制藥企業(yè),專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品,重點關注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥,包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋,業(yè)務遍布世界100多個國家,創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息,請訪問www.astrazeneca.com

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應癥,阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。

References

  1. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
  2. Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020; 54(1): 34-44.
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  4. Pillai R, et al. HER2 mutations in lung adenocarcinomas: A report from the Lung Cancer Mutation Consortium. Cancer. 2017;1;123(21):4099-4105.
  5. Barok M, et al. Trastuzumab emtansine: mechanism of action and drug resistance. Breast Cancer Res. 2014; 16(2):209.
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  7. Martinez-S Sáez O, et al. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract. 2021. 10.1200/OP.21.00172.
消息來源:阿斯利康
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