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耐立克?I/II期臨床研究結果在國際權威期刊《Journal of Hematology&Oncology》發表,驗證best-in-class潛力

2022-09-21 22:35 8154

中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2022年9月21日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關疾病等治療領域開發創新藥物的領先生物醫藥企業-亞盛醫藥(6855.HK)今日宣布,公司核心品種奧雷巴替尼(HQP1351,商品名:耐立克®)治療耐藥慢性髓細胞白血?。–ML)的I期和II期臨床研究結果已于近期在國際著名腫瘤學術期刊Journal of HematologyOncology(以下簡稱:JHO期刊)上正式發表,進一步驗證其在CML患者中的持久療效和安全性。

JHO期刊是全球血液學和腫瘤學領域的領先刊物,該期刊發表的頂級研究全方位涵蓋了血液學和腫瘤學領域,其影響因子為23.168[1]。此次發表在該期刊上的研究題為Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial[2]。耐立克®中國臨床試驗主要研究者、北京大學血液病研究所所長、北京大學人民醫院血液科主任黃曉軍教授是該文章的通訊作者;耐立克®中國臨床試驗主要研究者、北京大學人民醫院血液科副主任江倩教授是該文章的第一作者。

該研究公布了耐立克®用于165例前期接受過多線TKI治療的中國CML患者的臨床試驗結果。受試者隊列包括伴有T315I突變的TKI耐藥CML患者,中位隨訪時間近3年。數據顯示,在CML慢性期(CP)患者中,主要細胞遺傳學反應和主要分子學反應的3年累積反應率分別為79%和56%;在CML加速期(AP)患者中,主要細胞遺傳學反應和主要分子學反應的3年累積反應率分別為47%和45%,此外,隨著治療時間的延長,細胞遺傳學和分子學反應率會進一步增加。而在安全性方面,常見非血液學不良事件主要為皮膚色素沉著、高甘油三酯血癥等,大多為1-2級;血液學不良事件在暫時暫停治療或支持治療后消退。不良事件多為可控制和可耐受。特別是隨著治療時間的延長,血小板減少等副作用持續減少。這顯示耐立克®在TKI耐藥的CML-CP或CML-AP患者中耐受良好,且療效穩定持久。此外,該品種對BCR-ABL1T315I突變體表現出高度活性,并在復合突變患者中呈現令人鼓舞的抗腫瘤活性,而這部分患者目前尚無標準治療方案。

CML是一種與白細胞有關的惡性腫瘤。隨著靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的上市,CML的治療方式得以革新。盡管第一代和第二代TKI對CML的治療具有顯著的臨床效益,但TKI耐藥一直是CML治療的主要挑戰。BCR-ABL激酶區突變是TKI耐藥的重要機制之一,其中T315I突變是常見的耐藥突變類型之一,在耐藥CML中的發生率可達25%左右。伴有T315I突變的慢?;颊邔δ壳八幸淮⒍鶥CR-ABL抑制劑均耐藥。臨床上對可安全有效治療T315I突變CML慢?;颊叩牡谌鶥CR-ABL抑制劑需求巨大。

耐立克®是亞盛醫藥研發的潛在同類最佳(Best-in-class)新藥,為國家"重大新藥創制"專項支持品種。作為中國首個且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑,耐立克®的出現打破了中國攜T315I突變耐藥CML患者長期無藥可醫的困局。目前,耐立克®已獲中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南和中國抗癌協會《中國腫瘤整合診治指南(CACA)》推薦,治療伴有T315I突變的既往TKI耐藥慢?;颊撸–ACA指南亦推薦該品種用于治療接受過2種以上TKI耐藥或不耐受的慢粒患者)。

而在全球層面,盡管此前已有另外一款BCR-ABL抑制劑獲批,但因藥物可及性、藥物相關不良事件等原因,耐藥CML的治療仍然存在未被完全滿足的臨床需求。正因如此,近年來該藥物的臨床進展不斷受到全球血液學界的關注。自2018年起,耐立克®的臨床進展連續四年入選美國血液學會(ASH)年會口頭報告,并榮獲2019 ASH年會"最佳研究"的提名。目前,耐立克®已在美國進入Ib期臨床試驗,用于治療耐藥CML。此外,耐立克®共獲1項美國食品藥品監督管理局(FDA)快速通道資格、3項FDA孤兒藥資格認定和1項歐洲藥品管理局(EMA)的歐盟孤兒藥資格認定。

黃曉軍教授表示:"作為在血液腫瘤領域鉆研超過30年的中國臨床醫生,也作為耐立克®臨床試驗的主要研究者,我很高興看到耐立克®這款創新藥物的臨床進展在JHO期刊上發表,這再次證明耐立克®這一中國原創的產品有望為全球CML治療領域帶去中國方案。希望有越來越多像耐立克®這樣的本土創新藥涌現,給到更多中國臨床醫生機會主導新藥的臨床試驗,在這一過程中積累中國數據和經驗并轉化為具有國際前瞻性的循證醫學成果對外發表,最終提升中國在全球的國際學術影響力。"

江倩教授表示:"目前,CML患者中有20-30%會對現有TKI耐藥或不耐受,從而導致疾病進展,其中,許多患者在轉換用第二種或第三種TKI后會因新的突變或其他并發癥而未能達到預期里程碑目標導致治療失敗。可以說,TKI耐藥是CML治療全球性的挑戰。此次發表在JHO期刊上的數據顯示,耐立克®對于CML具有良好的療效并能夠有效克服T315I突變,同時對目前尚無有效治療方案的BCR-ABL激酶結構域復合突變顯示出令人鼓舞的臨床活性。這代表耐立克®是一種極富潛力的CML治療藥物。"

亞盛醫藥首席醫學官翟一帆博士表示:"耐立克®是具有"best-in-class"潛力的原創1類新藥,其臨床開發是亞盛醫藥全球創新戰略的踐行。此次耐立克®的I/II期臨床進展榮登Journal of HematologyOncology,既體現了該品種在全球耐藥CML領域的治療潛力,更代表公司的全球創新戰略再斬佳績。我們迫切地期待耐立克®能以中國為起點,為全球耐藥CML患者帶去一種療效確切、安全性更佳的治療方案。未來,我們將繼續堅守‘解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求'的使命,加快公司在研品種在全球層面的臨床開發,早日造?;颊?。"

此次耐立克®登上Journal of Hematology & Oncology的研究要點如下:

Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial

奧雷巴替尼 --T315I突變慢性髓白血病患者安全有效的酪氨酸激酶抑制劑:一項開放、多中心的I/II期臨床研究結果

研究方法

  • 這是一項開放標簽的,多中心I/II期研究。
  • I期研究部分使用標準設計的"3+3"劑量遞增和劑量擴展,奧雷巴替尼采用口服、隔日給藥、28天為一個周期,共有從1至60 mg的11個劑量組。I期研究的主要研究終點是II期研究推薦劑量(RP2D)。
  • II期研究部分在RP2D下評估奧雷巴替尼在T315I突變CML-CP和CML-AP患者中的療效和安全性。II期研究的主要研究終點是奧雷巴替尼在CML-CP患者的主要細胞遺傳學反應(MCyR)和CML-AP患者中的主要血液學反應(MaHR)。

入組患者特征

  • 2016年10月26日至2019年10月08日期間,研究共入組165例患者。其中包含127例CML-CP患者和38例CML-AP患者。66.7%(110例)的患者為男性。中位年齡為42(范圍:20~74)歲?;颊邚脑\斷為CML到接受奧雷巴替尼治療的中位時間為5.7(0.3~23.2)年。
  • 超過80%的患者既往接受過2種及以上TKI治療:其中54.5%(90例)患者既往接受過2種TKI治療;27.3%(45例)至少接受過3種TKI治療。
  • Sanger測序結果顯示,61.8%的患者伴有T315I單位點突變,15.2%的患者伴有T315I及附加突變,8.5%的患者伴有T315I以外的其他突變。

I期研究

  • 2016年10月26日至2018年12月12日期間,共有101例TKI耐藥CML患者入組Ⅰ期研究。其中,86例患者為CML-CP,15例為CML-AP。
  • 在11個劑量組(1~60 mg QOD,28天為一個周期)中,60 mg隊列中觀察到劑量限制性毒性(DLT),最大耐受劑量(MTD)為50 mg。基于初步安全性和療效結果,將RP2D確定為40 mg QOD。

II期研究

  • 確定RP2D后,在中國10家研究中心啟動了2項關鍵性研究,分別入組了41例T315I突變CML-CP患者和23例T315I突變CML-AP患者,其中超過60%的患者接受了二線治療。
  • 截至2021年9月30日,中位隨訪時間為34.3(4.8~58.6)個月,仍有69.0%(114例)的患者在接受奧雷巴替尼治療。

全性

  • 中位治療持續時間為30.7(1.2~58.6)個月。常見的非血液學TRAE是皮膚色素沉著,見于139例(84.2%)患者,其次是高甘油三酯血癥(57.6%)、蛋白尿(50.9%)、高膽紅素血癥(41.8%)、低鈣血癥(38.8%)和肝轉氨酶升高(35.8%)。
  • 3/4級血液學TRAE包括血小板減少癥(51.5%)、貧血(23.0%)、白細胞減少(20.6%)、中性粒細胞減少癥(11.5%)。骨髓抑制多發生于早期。大多數TRAE在暫停治療或支持治療(包括血小板或紅細胞輸注或劑量調整)后消退。
  • 53例(32.1%)患者在治療期間觀察到奧雷巴替尼相關的心血管事件(CVEs),主要包括高血壓(13.3%)、心包積液(8.5%)等,其中3/4級CVEs占11.5%,動脈閉塞及靜脈血栓栓塞事件發生率為5%,遠低于全球首個上市的第三代BCR-ABL抑制劑報道的31%。
  • 除皮膚色素沉著和蛋白尿外,TRAE的發生率在隨訪期間隨時間逐步下降。未觀察到持續性蛋白尿患者的腎功能下降。發生率大于1%的嚴重不良事件(SAE)包括血小板減少(9.0%)、貧血(6.0%),、肺炎(3.0%)、發熱或房顫(各2.0%);以及急性心肌梗死、膽石癥、心包積液、上呼吸道感染和尿路感染(各1%)。大多數SAE在暫時暫停治療或降低劑量后消退。

Efficacy

  • 在CML-CP患者中,自開始接受有效劑量(≥30 mg QOD)后,126例可評估患者的中位隨訪期為37(7~58)個月。100%患者達到完全血液學反應(CHR)。MCyR和CCyR分別為79.3%和69.4%。55.6%患者達到深度分子生物學反應(MMR),44.4%的患者達到MR4.0,38.9%達到MR4.5。隨著治療時間的延長,細胞遺傳學和分子學反應率會進一步增加,MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的累積3年發生率分別為78.6%、69.0%、55.9%、43.5%和38.6%。3年無進展生存率(PFS)和總生存率(OS)分別為92.0%和94.0%。
  • 在CML-AP患者中,自開始接受有效劑量后,38例可評估患者中位隨訪時間為27(5~56)個月。78.4%的患者達到MaHR;73%的患者達到CHR;MCyR和CCyR的發生率均為47.4%。分別有44.7%和36.8%的患者達到MMR和MR4.0,34.2%患者達到MR4.5。隨著治療時間的延長,細胞遺傳學和分子學反應率也進一步增加,達到MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5的3年累積發生率分別為47.4%、47.4%、44.7%、39.3%和32.1%,3年PFS率和OS率分別為60.0%和71.0%。

研究結論

Conclusions

  • 奧雷巴替尼在TKI耐藥的CML-CP或CML-AP患者中耐受良好,且療效穩定持久;值得一提的是,該品種對BCR-ABL1T315I突變體表現出高度活性,并在復合突變患者中呈現令人鼓舞的抗腫瘤活性。

參考資料

1.  2-Year Impact Factor (2021) as released by ClarivateTM

2.  Jiang Q, Li Z, Qin Y, et al. Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial. J Hematol Oncol. Aug 18 2022;15(1):113. doi:10.1186/s13045-022-01334-z

關于亞盛醫藥

亞盛醫藥是一家立足中國、面向全球的生物醫藥企業,致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病等治療領域開發創新藥物。2019年10月28日,亞盛醫藥在香港聯交所主板掛牌上市,股票代碼:6855.HK。

亞盛醫藥擁有自主構建的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺,處于細胞凋亡通路新藥研發的全球最前沿。公司已建立擁有9個已進入臨床開發階段的1類小分子新藥產品管線,包括抑制Bcl-2、IAP 或MDM2-p53 等細胞凋亡通路關鍵蛋白的抑制劑;新一代針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等,為全球唯一在細胞凋亡通路關鍵蛋白領域均有臨床開發品種的創新公司。目前公司正在中國、美國、澳大利亞及歐洲開展50多項I/II期臨床試驗。用于治療耐藥性慢性髓細胞白血病的核心品種奧雷巴替尼(商品名:耐立克®)曾獲中國國家藥品監督管理局新藥審評中心(CDE)納入優先審評和突破性治療品種,并已在中國獲批,是公司的首個上市品種。該品種還獲得了美國FDA快速通道資格、孤兒藥資格認定、以及歐盟孤兒藥資格認定。截至目前,公司共有4個在研新藥獲得15項FDA和1項歐盟孤兒藥資格認定,2項FDA快速通道資格以及2項FDA兒童罕見病資格認證。公司先后承擔多項國家科技重大專項,其中"重大新藥創制"專項5項,包括1項"企業創新藥物孵化基地"及4項"創新藥物研發",另外承擔"重大傳染病防治"專項1項。

憑借強大的研發能力,亞盛醫藥已在全球范圍內進行知識產權布局,并與UNITY、MD Anderson、梅奧醫學中心和Dana-Farber癌癥研究所、默沙東、阿斯利康、輝瑞等領先的生物技術及醫藥公司、學術機構達成全球合作關系。公司已建立一支具有豐富的原創新藥研發與臨床開發經驗的國際化人才團隊,同時,公司正在高標準打造后期的商業化生產及市場營銷團隊。亞盛醫藥將不斷提高研發能力,加速推進公司產品管線的臨床開發進度,真正踐行"解決中國乃至全球患者尚未滿足的臨床需求"的使命,以造福更多患者。

前瞻性聲明

本文所作出的前瞻性陳述僅與本文作出該陳述當日的事件或資料有關。除法律規定外,于作出前瞻性陳述當日之后,無論是否出現新資料、未來事件或其他情況,我們并無責任更新或公開修改任何前瞻性陳述及預料之外的事件。請細閱本文,并理解我們的實際未來業績或表現可能與預期有重大差異。本文內所有陳述乃本文章刊發日期作出,可能因未來發展而出現變動。

消息來源:亞盛醫藥
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